Con pequeños papeles en las películas internacionales, "La guerra de Hart", "El gran rescate" y "Rouge" bajo el brazo, Worthington hizo una prueba dando réplica a Daniel Craig para el papel de James Bond en "Casino Royale". Aunque no se hizo con el muy ansiado papel, resultó ser el ensayo perfecto para el año siguiente. Después de una exhaustiva búsqueda, James Cameron seleccionó a Worthington para protagonizar AVATAR, la primera película narrativa de Cameron desde su oscarizada "Titanic", de 1997.

Worthington trabajó dando réplica a Christian Bale en "Terminator Salvation", que recaudó 370 millones de dólares en todo el mundo.

Además, Worthtington recientemente ha terminado de rodar los dramas llevados por dos protagonistas: "Last Night" con Keira Knightley, y "The Debt", junto a Helen Mirren. La primera gira alrededor de un marido y su esposa, cuya fidelidad, de ambos, se pone a prueba durante el curso de treinta y seis horas. La última, dirigida por John Maden, cuenta una historia de la segunda post guerra mundial, de tres agentes del Mossad confrontados años más tarde por su escandaloso pasado.

Ha recibido numerosos elogios por su superpuesta interpretación en la aclamada por la critica y de gran éxito comercial, Somersault" de Cate Shortland. Worthington recibió un premio AFI al Mejor Actor en un Papel Principal y una nominación al Mejor Actor del Film Critics Circle of Australia (FCCA) en 2004. La película barrió en los Premios AFI, obteniendo en todas las categorías, 13, de cine, la primera vez que ha ocurrido esto jamás en la historia de los premios.

Los créditos en la televisión de Worthington incluyen las aclamadas producciones australianas "Love My Way," que ganó un AFI a la Mejor Serie Dramática de Televisión; y "The Surgeon," que estuvo nominada a un AFI a la Mejor Tele Película o Miniseries. Además, ha protagonizado "Delivery Man," uno de los episodios de "Two Twisted," una serie antológica del tipo de "Twilight Zone" producida por Bryan Brown.